Neues aus der Klinischen Forschung vom American Heart Meeting, New Orleans, USA, 9 – 12. November 2008

Berichterstatter: Univ.-Prof. Dr. med. Andreas Mügge (Direktor der Kardiologie am Bergmannsheil und am St. Josef-Hospital, Kliniken der Ruhr-Universität Bochum

Rosuvastatin in the prevention of cardiovascular events among 17.802 men and women with elevated levels of C-reactive protein: the JUPITER Trial.

Vorgetragen durch Paul M. Ridker, MD, Director of the Center of Cardiovascular Disease Prevention at Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA

Im Vergleich zu Placebo führt eine Behandlung mit Rosuvastatin bei augenscheinlich gesunden Männern und Frauen zu einer Senkung des Schlaganfallrisikos um 48%, der Notwendigkeit eines Herzeingriffes (PTCA oder ACVB-Operation) um 47%, und eine Senkung der Gesamtsterblichkeit um 20%.

In dieser Primär-Präventionsstudie wurden 17.802 Männer (älter als 50 Jahre) und Frauen (älter als 60 Jahre) mit einem normalen LDL-Cholesterin-Blutspiegel (< 130 mg/dl), aber leichtgradig erhöhten Entzündungswerten (hochsensitives C-reaktives Protein > 2 mg/L) eingeschlossen und über einen mehrjährigen Zeitraum (im Median 1.9 Jahre) entweder mit dem Cholesterinsenker Rosuvastatin (20 mg pro Tag) oder Placebo behandelt. Ausschlusskriterien waren ein Diabetes mellitus und eine bekannte koronare Herzkrankheit. Die Behandlung mit Rosuvastatin senkte das LDL-Cholesterin um durchschnittlich 50% auf Zielwerte weit unter 100 mg/dl, das hs-CRP wurde durchschnittlich um 37% gesenkt. Bedrohliche Nebenwirkungen unter Rosuvastatin wurden nicht beobachtet.

Kommentar von Prof. Mügge: Diese Studie bestätigt frühere Erkenntnisse, dass erhöhte Entzündungswerte im Blut (hier gemessen durch das hs-CRP) ein Risikofaktor für die Entstehung von kardiovaskulären Komplikationen darstellen. Medikamente, die sowohl wirkungsvoll das LDL-Cholesterin als auch diese Entzündungswerte senken können, senken das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen, auch bei sonst augenscheinlich gesunden Männern und Frauen in der zweiten Lebenshälfte. Diese Studie wird noch viele Diskussionen anregen.

Japanese primary prevention of atherosclerosis with Aspirin for diabetes (JPAD) study.

Vorgetragen durch Hisao Ogawa, MD, PhD, Professor of Cardiovascular Medicine at Kumamoto University, Japan

Eine Behandlung mit Aspirin (81 – 100 mg/Tag) bewirkte keine Senkung des primären Endpunktes (jegliches kardiovaskuläres Ereignis wie Herz-Tod, Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, und neue Angina pectoris) in Patienten mit einem Typ II Diabetes mellitus.

In dieser randomisierten und Placebo-kontrollierten Studie wurden 2.539 Männer und Frauen (30 bis 85 Jahre) mit einem Typ II Diabetes mellitus eingeschlossen, bei denen noch keine koronare Herzkrankheit bekannt war. Der Beobachtungszeitraum betrug durchschnittlich 4.4 Jahre. Insgesamt wurden 154 „arteriosklerotische Ereignisse“ beobachtet. In einer zusätzlichen Analyse von ausschließlich Patienten älter als 65 Jahre bewirkte Aspirin im Vergleich zu Placebo eine Senkung der Ereignisrate um 32%, dieses Ergebnis war grenzwertig signifikant (p=0.047).

Kommentar von Prof. Mügge: Patienten mit Diabetes mellitus zählen sonst zu den Hochrisiko-Patienten für das Entstehen von kardiovaskulären Erkrankungen. In der vorliegenden Studie aus Japan wurden jedoch nur relativ wenige kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet, so dass es vielleicht auch nicht verwunderlich ist, dass eine niedrig-Dosis Therapie mit Aspirin nur wenig Wirksamkeit in der Primär-Prävention hatte. In der Akuttherapie, in der Interventionstherapie oder in der Sekundär-Prävention (z. B. nach einem überlebten Herzinfarkt) ist heute eine Behandlung mit Aspirin nicht mehr wegzudenken.

Study of the effectiveness of additional reductions in cholesterol and homocysteine (SEARCH)

Vorgetragen durch Rory Collins, MBBS, MSc, Professor of Medicine and Epidemiology at the University of Oxford, England

Die zusätzliche Einnahme von Folsäure (2 mg/Tag) und Vitamin B12 (1 mg/Tag) bewirkt keine Senkung der Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Re-Herzinfarkt, Tod, Schlaganfall oder Notwendigkeit einer Revaskularisierung) in Patienten nach einem Herzinfarkt.

In dieser Studie wurden 12.064 Patienten (Männer, Frauen; mittleres Alter 64 Jahre) nach einem Herzinfarkt über einen durchschnittlichen Zeitraum von 6.7 Jahren beobachtet. Die Patienten wurden mit entweder 20 oder 80 mg Simvastatin zur Cholesterinsenkung behandelt, zusätzlich wurden sie randomisiert behandelt mit Folsäure/Vit B12 oder Placebo. Die Hochdosisgabe von Simvastatin bewirkte nur eine moderate weitere Senkung des LDL-Cholesterins um durchschnittlich 14 %, nur eine moderate (nicht-signifikante) weitere Senkung der Rate an kardiovaskulären Ereignissen, aber eine signifikante Zunahme an Myopathien (0.88% versus 0.05%). Die Einnahme von Folsäure/Vit B12 senkte den Plasmaspiegel von Homocystein um durchschnittlich 28%, diese Homocysteinsenkung bewirkte aber keine Änderung der Ereignisrate an kardiovaskulären Komplikationen.

Kommentar von Prof. Mügge: Die Diskussion um den Nutzen einer Homocystein-senkenden Therapie in der Behandlung der koronaren Herzkrankheit dürfte wohl jetzt endgültig beendet sein.

Physician’s Health Study II (PHS II)

Vorgetragen durch Howard D’ Sesso, MD, Brigham and Women’s Hospital and VA Boston Healthcare System in Boston, USA

Weder die regelmäßige Einnahme von Vitamin C (synthetisch, 500 mg) noch Vitamin E (synthetisches α-Tocopherol; 400 IE) kann die Rate an kardiovaskulären Komplikationen in einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 8 Jahren positiv beeinflussen.

In dieser randomisierten und Placebo-kontrollierten Präventionsstudie wurden 14.641 männliche Ärzte (älter als 50 Jahre) mit Antioxiantien behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie war ein Kombinationsendpunkt bestehend aus Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod. Die Einnahme von Vitamin C zeigte hinsichtlich des Kombinationsendpunktes aber auch hinsichtlich der sekundären Endpunkte wie Schlaganfall oder Herzinfarkt im Vergleich zu Placebo keine Wirkung (Hazard Ratio 0.99). Ebenso war die Einnahme von Vitamin E wirkungslos (Hazard Ratio 1.01). Unter der Einnahme von Vitamin E fiel eine gering erhöhte, dennoch signifikante Rate an Hirnblutungen auf (0.53% versus 0.31% in der Placebogruppe).

Kommentar von Prof. Mügge: Kein Benefit in der Primär Prävention durch (synthetisches) Vitamin C oder E. Vielleicht ist regelmäßiger Verzehr von frischem Obst wirkungsvoller?

International randomized trial of intervention in patients with acute coronary syndromes (TIMACS)

Vorgetragen durch Shamir R. Mehta, MD, Associate Professor, Department of Medicine, McMaster University, Ontario, Canada

Eine frühe (< 24 h) invasive Strategie ist bei Patienten mit Nicht-ST-Hebungsinfarkten oder instabiler Angina pectoris sicher und wirkungsvoller als eine abwartende invasive Strategie (> 36 h), insbesondere bei Hochrisikopatienten.

In dieser Studie wurden 3.031 Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (instabile Angina, NSTEMI) hinsichtlich von zwei Strategien randomisiert: so früh wie möglich eine Koronarangiografie durchzuführen (< 24h; im Median nach 14h), oder erst abzuwarten und im Intervall zu koronarangiografieren und ggf. zu intervenieren (> 36 h; im Median nach 50h). Der primäre Endpunkt war ein Kombinationsendpunkt aus Tod, Schlaganfall oder neuer Myokardinfarkt in einem Beobachtungsintervall von 6 Monaten. Beide Strategien unterschieden sich nicht signifikant (früh: 9.7% versus verzögert:11.4%). In einer Subgruppe von Hochrisikopatienten (GRACE Risiko-Score > 140) war die frühe Strategie jedoch mit einem 35% niedrigerem Risiko verbunden, eine schwere kardiovaskuläre Komplikation zu erleiden (früh: 14.1% versus verzögert: 21.6%).

Kommentar von Prof. Mügge: Die noch vor wenigen Jahren propagierte Strategie des „cooling off“ von Patienten mit instabiler Angina oder NSTEMI birgt keinen Vorteil. Im Gegenteil, die rasche invasive Diagnostik (und ggf. Intervention) ist von Vorteil für Risikopatienten oder solchen mit unerwartet komplexen Koronarbefunden.

Randomized comparison of rivaroxaban, an oral direct factor Xa inhibitor, with placebo in patients with acute coronary syndromes: the ATLAS-TIMI 46 Trial

Vorgetragen durch C. Michael Gibson, MD, MS, director of the Thrombolysis in Myocardial Infarction data coordintaing center at Brigham and Women’s Hospital, Boston

Ein neuer oraler und selektiver Hemmstoff von Faktor Xa (Rivaroxaban) wird in einer Phase II Studie bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils untersucht.

In diese randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie wurden 3.491 Patienten unmittelbar nach einem akuten Koronarsyndrom eingeschlossen und mit unterschiedlichen Dosierungen von Rivaroxaban (5 bis 20 mg/Tag) behandelt, zusätzlich zu einer vorbestehenden Therapie mit Aspirin (75-100mg) und/oder Clopiodogrel. Der primäre Endpunkt war eine Sicherheitsanalyse nach 6 Monaten hinsichtlich des Auftretens von Blutungskomplikationen. Klinisch relevante Blutungen wurden in Abhängigkeit der Dosis mit einer Häufigkeit zwischen 6.1 und 15.3% beobachtet. Im Wirksamkeits-Endpunkt (Rate an katrdiovaskulären Komplikationen Tod, Schlaganfall, Herzinfarkt, oder Revaskularisierungsnotwendigkeit) wurde ein positiver Trend beobachtet (Placebo 7.0% versus Rivaroxaban 5.6%).

Kommentar von Prof. Mügge: Eine Phase III Studie ist geplant, wir werden sicherlich von diesem neuen „Marcumar-Ersatzstoff“ weiteres hören.

Drug-eluting and bare metal stenting in patients with diabetes mellitus: results from the Mass-DAC Registry

Vorgetragen durch Pallav Garg, MD, Brigham and Women’s Hospital, Boston, USA

Der Einsatz von Medikamenten-beschichtete Stents (DES=drug-eluting stents) führt im Vergleich zum Einsatz von unbeschichteten Stents (BMS=bare metal stents) bei Diabetikern zu einer signifikanten Senkung von Langzeitkompolikationen.

In diesem Register aus Massachusetts wurden die Daten von 5.051 Diabetikern im Zeitraum April 2003 bis September 2004 analysiert, bei denen eine Koronarintervention mit Stentimplantation erfolgte. Nach einem prospensity score matching model wurden 1476 “Paare” gebildet, die ein vergleichbares Risikoprofil hatten. Absolut gesehen waren im Nachbeobachtungs-Zeitraum von 3 Jahren die Raten an Tod (-3.2%), Herzinfarkt (-3.0%), Notwendigkeit eines Zweiteingriffes (target vessel revaskularization; -5.4%) deutlich niedriger in der Gruppe mit einem DES im Vergleich zu den Patienten mit einem BMS.

Kommentar von Prof. Mügge: Ein Register hat nicht den gleichen Stellnewert wie eine randomisierte Studie und kann einen Vorteil einer Methode nicht beweisen. Dennoch, diese Studie bestätigt frühere Studien, dass der Einsatz von DES bei Diabetikern vorteilhaft ist.

Tailored clopidogrel loading dose according to platelet reactivity monitoring to prevent stent thrombosis.

Vorgetragen durch L. Bonello, Service de Cardiologie, Hopital Universitaire Nord, Marseille, France

Eine Testung der Plättchenfunktion erlaubt eine individuelle und damit verbesserte Therapie mit dem Plättchenaggregationshemmstoff Clopidogrel.

Eingeschlossen in die Studie wurden 429 Patienten, die im Rahmen einer Koronarintervention eine übliche Therapie mit Clopidogrel erhielten (Loading dose 600 mg) und anhand einer Bestimmung der Plättchenreaktivität (VASP Index; vasodilator-associated stimulated phosphoprotein) nur unzureichend gehemmt waren (Index > 50%). In der Hälfte der Patienten wurde die Therapie mit Clopidogrel nicht weiter adjustiert (Kontrollgruppe), in der zweiten Gruppe wurde wiederholt 600 mg Clopidogrel verabreicht bis der VASP-Index im therapeutischen Beriech war (< 50%). Dieses individuelle Vorgehen führte zu einer Reduktion früher (30 Tage) Stentkomplikationen (0.5% versus 4.2%).

Kommentar von Prof. Mügge: Die Therapie mit Clopidogrel zeigt eine hohe Variabilität. In Risikogruppen mit bekannter „Resistenz“ für Clopidogrel (z.B. Diabetiker, akuter Herzinfarkt) sollte eine Überprüfung der Wirksamkeit auf die Hemmung der Plättchenfunktion erfolgen.

Morbidity and mortality outcomes from aerobic exercise training in heart failure: results of the Heart Failure and a Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training (HF-ACTION)

Vorgetragen durch D.J. Whellan, Duke Clinical Research Institute, Durham, USA

Körperliches Training bewirkt eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit bei herzinsuffizienten Patienten, reduziert jedoch nicht die Sterblichkeit.

In dieser randomisierten Studie wurden 2.331 Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz (NYHA II-IV, linskventrikuläre EF% < 35%) und optimaler Medikamenteneinstellung in zwei Gruppen eingeteilt: übliches Management und eine Trainingsgruppe (3 Trainingseinheiten zu jeweils 30 min in der Woche). Die Nachbeobachtungszeit betrug durchschnittlich 2.5 Jahre. In der Trainingsgruppe wurde keine erhöhte Komplikationsrate beobachtet. Training bewirkte einen nicht-signifikanten Trend in reduzierter kardiovaskulärer Mortalität und Abnahme an Herzinsuffizienz-bedingten Krankenhausaufnahmen (Hazard ratio 0.92). Nach Risiko-Adjustierung fiel dieser positive Trend stärker aus, und ereichte die Signifikanzgrenze.

Kommentar von Prof. Mügge: Die Studie fiel enttäuschend aus. Eine Erklärung mag sein, dass nahezu 2/3 der Patienten weniger im Verlauf trainierten als vorgesehen. Es bleibt also eine Herausforderung, die Motivation im Langzeitverlauf zu halten.

The I-Preserve Trial: a randomized double-blind placebo-controlled trial of irbesartan in the treatment of heart failure in patients with preserved ejection fraction.

Vorgetragen durch Peter Carson, Univ. of California, San Francisco, USA

Der Angiotensin II Rezeptor Blocker Irbesartan ist wirkungslos in Patienten mit Herzinsuffizizienz und erhaltener systolischer Pumpfunktion (HFpEF).

In diese randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie wurden 4.128 Patienten mit sysptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), Alter > 60 Jahre, und erhaltener systolischer linksventrikulärer Pumpfunktion (EF > 45%) eingeschlossen und durchschnittlich für 4.5 Jahre nachbeobachtet. Die Zieldosis für Irbesartan war 300 mg/Tag. Keiner der Endpunkte (Gesamt Mortalität, kardiovaskulärer Tod, Notwendigkeit für eine Krankenhausaufnahme) wurde durch die (zusätzliche) Einnahme von Irbesartan verbessert.

Kommentar von Prof. Mügge: Ein Großteil der Patienten war mit ß-Blockern, Diuretika und ACE-Hemmern vorbehandelt und medikamentös „gut“ eingestellt. Offensichtlich kann die zusätzliche Einnahme von Irbesartan unter diesen Umständen nicht viel verbessern. Alternativ mag es sein, dass generell in dieser Patientengruppe mit vermuteter überwiegend diastolischer Herzinsuffizienz eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems ohne Wirkung ist.

The effect of subcutaneous treatment with interferon-beta-1b over 24 weeks on safety, virus elimination and clinical outcome in patients with chronic viral cardiomyopathy (BICC Trial)

Vorgetragen durch Professor H.P. Schultheiss, Charite, Berlin

Eine Therapie mit ß-Interferon-1b (ß-IFN) führt zu einer Reduktion der Virus-Last bei Patienten mit einer floriden Myokarditis.

In dieser Phase II Studie wurden 143 Patienten mit bioptisch gesicherter inflammatorischer Cardiomyopathie und persistierenden Viren mit Placebo oder mit zwei Dosierungen von ß-IFN (4 und 8 Mio IE s.c. jeden zweiten Tag für 24 Wochen) behandelt. Die Wirksamkeit der antiviralen Therapie wurde mit einer zweiten Myokardbiopsie überprüft. ß-IFN führte zu einer signifkanten Reduktion der Viruslast (Placebo: -18.8%, 4 Mio IE: -32.7%, 8 Mio IE: – 37%). Dies ging mit einer Verbesserung der Lebensqualität einher, objektive Parameter wie Herzgröße und Leistungsfähigkeit wie 6-Minuten walk Test blieben unverändert.

Kommentar von Prof. Mügge: Dies ist die größte Studie dieser Art bisher. Der oft vorherrschende „therapeutische Nihilismus“ bei Patienten mit Myokarditis muss beendet werden, der Virus-Befall des Myokards lässt sich offensichtlich behandeln. Folgestudien müssen zeigen, dass diese (teure und potentiell nebenwirkungsreiche) Therapie sich auch in einer klinischen Besserung umsetzt.

Midregional pro-adrenomedullin (proADM) vs BNP and NTproBNP as prognisticator in heart failure patients: results of the BACH Multinational Trial

Vorgetragen durch Stefan D. Anker, Charite Campus Virchow-Klinikum, Berlin

MRproADM ist in Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz ein besserer Prognose-Marker als bisherige Biomarker (BNP, NTproBNP).

Eingeschlossen wurden 1.641 Patienten mit Luftnot in einer Notfallaufnahme. In 1.073 Fällen war die Ursache der Luftnot nicht-kardial, in 568 Fällen kardial bedingt. Untersucht wurde die 90 Tage Vorhersagewahrscheinlichkeit für Mortalität anhand bisheriger Biomarker (brain natriuretic peptide) sowie eines neuen Biomarkers MRproADM. Patienten mit den höchsten MRproADM-Blutspiegel zeigten ein ca. 3 fach erhöhtes Mortalitätsrisiko als die übrigen Patienten. Die Vorhersagekraft war für MRproADM besser als für BNP oder NTproBNP (73.% versus 60.8% und 63.6%).

Kommentar von Prof. Mügge: Die Vorhersagekraft von Biomarkern hinsichtlich der Prognose ist nur mit Vorsicht zu verwenden. Alle Biomarker, inclusive das neue MRproADM sind nur sehr vage und bieten gegenüber klinischen Parametern wenig, wenn überhaupt, einen Vorteil. Biomarker sind im klinischen Alltag wichtiger um differentialdiagnostisch verschiedene Krankheitszustände voneinander abzugrenzen.