Zusammengestellt und kommentiert von Prof. Dr. med. A. Mügge, Bochum
HOT LINE Studien
Vorgetragen durch Bodo-Eckehard Strauer (Düsseldorf, Germany)
Stammzellen aus dem Knochenmark scheinen das Potential zu haben, geschädigtes Myokardgewebe zu reparieren. Bisherige Studien untersuchten diese Wirkung im Rahmen von akuten bzw. subakuten Herzinfarkten. In der STAR HEART STUDY wird die Wirkung von Stammzellen bei Patienten mit chronisch ischämischer Herzinsuffizienz untersucht.
Eingeschlossen wurden post-Infarktpatienten mit einer chronisch eingeschränkten linksventrikulären systolischen Pumpfunktion (LV EF < 35%). Das durchschnittliche Alter betrug 59 + 12 Jahre, die durchschnittliche EF lag bei 29.4 + 12.7%. Im Rahmen einer Coronarangiografie wurde in das (alte) Infarktgefäß ein Ballon platziert. Bei inflatiertem Ballon wurden zuvor aus dem Knochenmark entnommene, und dann kulturell vermehrte mononukleäre Zellen (66 x 106) distal des Ballons intrakoronar injiziert. Insgesamt stimmten 191 Patienten dieser Prozedur zu, 200 Patienten gaben keine Zustimmung zur i.c. Injektion von Stammzellen, und dienten als Kontrollgruppe. Die Studien- als auch Kontrollgruppe wurden nach 3, 12 und 60 Monaten nachuntersucht.
Bereits nach 3 Monaten verbesserte sich in der Studiengruppe, aber nicht Kontrollgruppe, der Cardiac Index um durchschnittlich 22% (absolut um 0.56 l/min/m2) und die LVEF um 22.4% (von im Durchschnitt 29.4 auf 36%). Diese positiven Effekte ließen sich auch nach 60 Monaten nachweisen. In der Kontrollgruppe verschlechterten sich dagegen Parameter der LV Geometrie, Kontraktilität als auch Belastungskapazität. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4.6 Jahren war die Überlebensrate in der Studiengruppe signifikant besser als in der Kontrollgruppe.
Kommentar: Der Mechanismus, wie aus dem Knochenmark gewonnene mononukläre Zellen die Pumpfunktion – sei es akut als auch chronisch nach einem Herzinfarkt – verbessern, bleibt rätselhaft. Ziemlich sicher sind die Experten sich lediglich darin, dass die „Stammzellen“ nicht selbst zu Herzmuskelzellen „transformieren“, sondern andere „Effekte“ verantwortlich sein müssen, u.a. parakrine Wirkungen der injizierten Suspension. Auch wenn mechanistisch wieder einiges im Dunkeln bleibt, die vorgestellte Studie durch Professor Strauer ist einzigartig dahin, dass Patienten mit einer chronischen Ischämie untersucht wurden. Die STAR HEART STUDY ist mit eines der größten Studien dieser Art, mit relativ hoher Patientenzahl und mit eines der längsten Nachbeobachtungszeiten. Ohne Zweifel ist es an der Zeit, eine randomisierte Studie zu planen, den Nutzen von Knochenmarkszellen bei Patienten mit chronisch ischämischem Herzmuskelschaden zu untersuchen.
Vorgetragen durch Bertram Pitt (Ann Arbor, USA)
Eine Hyperkaliämie ist nicht selten bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz zu beobachten. Gründe dafür sind vielfältig, u.a. die hohe Inzidenz von begleitenden chronischen Nierenerkrankungen, als auch der Leitlinien-konforme Gebrauch von spezifischen Medikamente, die das Potential haben, den Kaliumspiegel im Serum ansteigen zu lassen (RAAS-Hemmer). Ein „Ausrutschen“ des Kaliumspiegels bei herzinsuffizienten Patienten über einen Wert von 5.5 mmol/L erhöht das Risiko für Tod um den Faktor 10!
In der Studie wird der Nutzen eines neuartigen Kalium-bindenden, und nicht-absorbierbaren Polymers (RLY5016) als Begleitmedikation bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Diese Substanz wird oral verabreicht, und fördert die Ausscheidung von Kalium im distalen Colon. Eine Gabe von 30 g/d soll in etwa die zusätzliche Ausscheidung von 25 mEq/Tag Kalium bewirken.
In der Studie wurden insgesamt 104 Patienten mit chronisch stabiler Herzinsuffizienz eingeschlossen, die entweder zusätzlich eine chronische Niereninsuffizienz hatten oder anamnestisch eine Hyperkäliämie unter Herzinsuffizienztherapie erlitten haben. Die Patienten erhielten eine Leitlinien-konforme Herzinsuffizienztherapie (ACEi, ARB, Beta-Blocker), zusätzlich wurde Spironolacton (25 bis 50 mg) für 4 Wochen verabreicht. 55 der 104 Patienten erhielten RLY5016 (30 g/d), 49 Patienten Placebo. Nach 4 Wochen senkte sich das Serumkalium um durchschnittlich 0.22 mmol/L in der Verumgruppe, dagegen stieg es um 0.23 mmol/l in der Placebogruppe an (p<0.01). Der Anteil der Patienten mit einem Kaliumspiegel > 5.5 mmol/L war in der Verumgruppe signifikant niedriger als in der Placebogruppe (für Patienten mit einer GFR > 60 ml/min 7% vs 19%; für Patienten mit einer GFR < 45 ml/min 0% versus 56%). Eine Hypokaliämie wurde in 6% der Verumgruppe beobachtet.
Kommentar: Hyperkaliämien werden in etwa 15-50% der herzinsuffizienten Patienten beobachtet, Risikofaktoren sind neben einer vorbestehenden Niereninsuffizienz und einer Herzinsuffizienzmedikation (RAAS Hemmer, Beta-Blocker, Digitalis, Diuretika), auch ein hohes Alter > 70 Jahre und die Einnahme eine Reihe von nicht-kardialen Medikamenten wie Nichtsteroidale Antiphlogistika. Der Einsatz von Aldosteronantagonisten in der Herzinsuffizienztherapie haben sprunghaft die Häufigkeit von stationär zu behandelnden Fällen von Hyperkaliämie und assoziierte Todesfälle ansteigen lassen (Juurlink DN et al., NEJM 2004). Das in der PEARL HF Studie untersuchte Kollektiv ist fraglich repräsentativ für Patienten, bei denen zusätzlich Leitlinien-konform eine Therapie mit Aldosteronantagonisten indiziert ist, so lag u.a. die LVEF in der Verumgruppe bei 40%. Auch repräsentiert der Kaliumspiegel im Blut „nur“ 2% des Gesamtkörperkaliums, und kleine Shifts zum Beispiel im pH-Wert des Blutes verursachen Shifts im Serumkaliumspiegel, sowohl in Richtung Hypo- als auch Hyperkaliämie. Sicherlich ist auch die beobachtete Hypokaliämie in der Studie genau so wenig erwünscht wie die Hyperkaliämie. Zusammengefasst – das Therapieprinzip ist interessant, es bleibt jedoch offen, welche Patienten davon profitieren werden.
Vorgetragen durch Michel Komajda (Paris, France)
Mehrere epidemiologische Studien haben belegt, dass eine erhöhte Ruhe-Herzfrequenz bei Patienten mit vermuteter oder bewiesener koronaren Herzkrankheit ein unabhängiger Risikofaktor für die kardiovaskuläre Mortalität ist. So steigt zum Beispiel für Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz das Risiko für einen kardiovaskulären Tod um 34%, wenn die Ruhe-Herzfrequenz über 70/min liegt. Ivabradine ist ein spezifischer Hemmer des If Kanals im Sinusknoten und senkt die Herzfrequenz, auch zusätzlich zu einem Beta-Blocker.
Im SHIfT Trial wurden Patienten mit einer symptomatischen Herzinsuffizienz (NYHA II-IV), einge-schränkter linksventrikulären Pumpfunktion (LVEF < 35%), einer Ruhe Herzfrequenz > 70/min und Sinusrhythmus eingeschlossen. Sie mußten zusätzlich im vorausgegangenen Jahr wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt worden sein, und unter einer Leitlinien-konformen stabilen Herzinsuffizienztherapie (inclusive Beta-Blocker) stehen. Die Studie wurde weltweit in 37 Ländern und 677 Zentren durchgeführt. 6558 Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Placebo oder Ivabradine (initiale Dosis 5 mg, titriert auf 7.5 mg zweimal täglich). Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 22.9 Monate. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod und Notwendigkeit für eine stationäre Behandlung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
Unter Ivabradine senkte sich die Ruhe-Herzfrequenz von durchschnittlich 80 beim Einschluss auf 64 nach einem Monat, und 67/min nach 32 Monaten. Im Vergleich zur Kontrollgruppe lag nach einem Jahr die Herzfrequenz um 9.1 /min niedriger. Der primäre Endpunkt ereignete sich absolut um 4.2% weniger in der Verum- als in der Placebogruppe (Risikoreduktion um 18%; p<0.0001). Dieser Effekt kam hauptsächlich durch eine Abnahme der Krankenhausaufnahmen (Risikoreduktion um 26%; p>0.001) und Abnahme von Herzinsuffizient-bedingten Todesfällen (Risikoreduktion um 26%; p=.014) zustande. Der kardiovaskuläre Tod insgesamt konnte nicht signifikant gesenkt werden. Als Ivabradine – spezifische Nebenwirkungen wurden Sehstörungen in 3% (1% Placebo; p<0.001) und symptomatische Bradykardien in 5% (1% Placebo;p<0.0001) der Patienten beobachtet.
Kommentar: Natürlich stellt sich als erstes die Frage, ob möglicherweise herzinsuffiziente Patienten zu wenig bzw. zu niedrig mit Beta-Blockern behandelt wurden, so dass die positive Wirkung von Ivabradine auch mit einer mehr „optimierten“ Beta-Blockermedikation hätte erreicht werden können. Beim Einschluss wurden 89% der Patienten mit einem Beta-Blocker behandelt, die „Zieldosis“ wurde jedoch nur in 26% der Fälle verabreicht. Der Anteil der Patienten, der zumindestens 50% der „Zieldosis“ erhielt, betrug 56%. Die Gründe für das Nichterreichen der Zieldosis waren vielfältig, am häufigsten wurde eine Hypotonie (44%) und Müdigkeit/Abgeschlagenheit (32%) genannt. In dieser Subgruppe (>50% der Zieldosis Beta-Blocker eingenommen) wurden die positiven Effekte von Ivabradine ebenfalls, wenn auch weniger ausgeprägt, beobachtet; die Anzahl von Krankenhausaufnahmen senkte sich um 19% (p=0.021). Vielleicht wichtiger als die Diskussion nach der Beta-Blockerdosis (wobei wir alle wissen, dass die Zieldosierungen sich in vielen Fällen praktisch nicht umsetzen lassen) ist mehr die Frage, wer profitiert von einer zusätzlichen Herzfrequenzsenkung? So ist in einer Subgruppen-Analyse bei SHIFT nachzulesen, dass sich die positiven Wirkungen von Ivabradine in der Gruppe konzentrieren, die bei Einschluss eine Ruhe-Herzfrequenz (u.a. auch trotz Beta-Blocker) > 77/min hatten. Möglicherweise ist dies der therapeutische Ansatz : kann bei herzinsuffizienten Patienten kein Beta-Blocker verordnet werden oder ist mit einem Beta-Blocker die Ruhe-Herzfrequenz nicht genügend zu senken (< 77/min), scheint eine zusätzliche Gabe von Ivabradine mit einem vertretbaren Nebenwirkungsprofil sinnvoll zu sein.
Vorgetragen durch Daan Kromhout (Wageningen, Netherlands)
Die regelmäßige Einnahme von Fischöl (in Form von Fischgerichten oder als Nahrungsmittel-ergänzung mit Omega-3-Fettsäuren EPA / DHA) scheint das Risiko für fatale kardiovaskuläre Ereignisse, insbesondere den plötzlichen Herztod, zu senken, so lassen es zumindestens die Daten der GISSI Studie vermuten.
In der ALPHA OMEGA Studie wurden sehr aufwendig Fettsäuren (Eicosapentaenoic acid EPA/Docosahexaenoic acid DHA und / oder alpha-linolenic acid ALA) in einer Margarine „eingearbeitet“ und per Brotaufstrich (400 mg EPA/DHA pro Tag; 2 g ALA pro Tag) den Patienten zugeführt. Eingeschlossen wurden 4837 stabile Patienten (Männer und Frauen, 60-80 Jahre), die innerhalb der letzten 10 Jahre einen Myokardinfarkt erlitten. Sie wurden in 4 Gruppen randomisert und erhielten Margarine ohne Zusatz (Placebo; n=1236), mit EPA/DHA versetzt (n=1192), mit ALA versetzt (n=1197), oder mit EPA/DHA/ALA versetzt (n=1212). Die Nachbeobachtungszeit betrug 40 Monate.
Im Vergleich zu Placebo bewirkten die Zusätze keinen Benefit hinsichtlich dem Vermeiden fataler/nicht-fataler kardiovaskulärer Endpunkte. In Diabetikern (17% der Studienpatienten) führte eine Ernährung mit EPA/DHA angereicherter Margarine zu einer signifikanten Reduktion von Herzrhythmus- (ventrikuläre Rhythmusstörungen) assoziierten Ereignissen.
Kommentar: Die Studie lässt viele Fragen offen, u.a. ist die gewählte Dosis zu niedrig, oder war der Endpunkt falsch gewählt (Einschluss fataler und Nicht-fataler Ereignisse; vor dem Hintergrund, dass bisherige Studien den „Haupteffekt“ von Omega-3-Fettsäuren in der Reduktion des plötzlichen Herztodes sehen). Bemerkenswert ist jedoch das Studiendesign, die Zusätze in die tägliche Nahrung zu integrieren. Die Frage nach dem Nutzen einer zusätzlichen Omega-3- Fettsäuren Therapie bei Postinfarktpatienten bleibt mit dieser Studie somit unbeantwortet.
Vorgetragen durch Adrian Voors (Groningen, Netherlands)
Erythropoietin (EPO) wird durch die Nieren bei Hypoxämie gebildet und freigesetzt. Eine Reihe von tierexperimentellen Studien legt die Vermutung nahe, dass die Gabe von EPO unter bestimmten Umständen kardioprotektiv wirkt, indem es zum Beispiel beim Koronararterienverschluss die Infarktgröße reduziert.
Im HEBE III Trial wurden 529 Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt eingeschlossen. Das Infarktgefäß wurde mittels Akut-PTCA wiedereröffnet, innerhalb von 3 Stunden nach PTCA wurde randomisiert Placebo (n=266) oder EPO (Epoetin Alpha; 60.000 IU i.v.; n=263) als Einmal-Bolus injiziert. Der primäre Endpunkt war die linksventrikuläre systolische Funktion 6 Wochen nach Infarkt.
Nach durchschnittlich 6.4 Wochen betrug die LVEF 53% in der Verumgruppe, und 52% in der Placebogruppe (p=n.s.). In der EPO-Gruppe waren jedoch die Rate an Gesamt-kardiovaskulären Ereignissen geringer (3.04% versus 7.14%; p=0.036), als auch die Rate an manifester Herzinsuffizienz (0.38% versus 2.63%; p=0.034). Die Infarktgröße (Integral der CK Ausschüttung im Blut) war im Trend in der EPO-Gruppe niedriger. Parameter der Blutbildung (Hb, HKT, Thrombozyten) waren in beiden Gruppen nicht unterschiedlich.
Kommentar: Die Studie verfehlte den primären Endpunkt, auch wenn im Trend die Infarktgröße geringer, und zusätzlich analysierte klinische Endpunkte unter EPO-Gabe günstiger erscheinen. Es bleibt damit offen, welchen Patientengruppen mit kardialen Akutproblemen durch eine EPO-Gabe geholfen werden kann.
Vorgetragen durch Sunil Rao (Chapel Hill, USA)
Die Suche nach einem idealen Plättchenhemmstoff ist weiterhin offen: er sollte sofort wirken, selbst aktiver Wirkstoff sein und keine Metabolisierungsschritte benötigen, nach Absetzen rasch reversibel sein, und nur wenig Blutungskomplikationen bewirken. Elinogrel scheint diese Eigenschaften in sich zu vereinen, er ist aktiver Wirkstoff, der reversibel und kompetitiv den P2Y12 Rezeptor hemmt. Er ist intravenös als auch oral applizierbar. Nach intravenöser Gabe ist der Wirkeintritt sofort, die Wirkdauer liegt bei etwa 12 Stunden.
Die vorliegende Studie ist eine Sicherheits- und Dosisfindungsstudie. Randomisiert wurden elektive PCI-Patienten hinsichtlich der Gabe von Clopidogrel (300-600 mg loading dose; 75 mg Erhaltungsdosis; n=208) und Elinogrel (120 mg i.v., gefolgt von entweder 100 mg (n=201) oder 150 mg (n=207) per os). Alle Patienten erhielten als Basistherapie Aspirin. Unter Elinogrel war die Plättchenhemmung rascher und ausgeprägter, im Vergleich zu Clopidogrel wurden dennoch keine vermehrten größeren Blutungen beobachtet. Als Nebenwirkungen wurden vermehrt eine milde, vorübergehende Dyspnoe (15.4% unter der 100 mg Dosis) und Leberwerterhöhungen (4.5% unter der 150 mg Dosis) beobachtet.
Kommentar: Neue ADP-Rezeptorantagonisten wie das Ticagrelor und Cangrelor sind aktive Substanzen, die im Gegensatz zu Clopidogrel und Prasugrel keine Metabolisierungsschritte in der Leber mehr benötigen, und auch daher weniger Arzneimittelinteraktionen oder Abhängigkeiten von Polymorphismen im CYP System erwarten lassen. In diese Reihe von neuen ADP-Rezeptorantagonisten fügt sich jetzt auch das Elinogrel ein. Dabei mag die Möglichkeit einer intravenösen und oralen Verabreichungsform ein Vorteil sein, um Wirkantritt und Dauer präziser als bisher steuern zu können. Der Phase III Studie sehe ich mit großer Spannung entgegen.
Vorgetragen durch David Taggart (Oxford, GB)
Aus vielen Nachbeobachtungsstudien von CABG-Patienten ist bekannt, dass nach 10 Jahren ca. 50 bis 75% der Venengrafts nicht mehr funktionieren bzw. verschlossen sind. Die Verwendung der Art. Interna mammaria (IMA) hat das operative Ergebnis dramatisch verbessern können, die Offenheitsrate nach 10 Jahren liegt über 95%, einhergehend mit weniger kardiovaskulären Komplikationen wie Tod, Myokardinfarkt oder Angina pectoris. Es liegt nahe, routinemäßig neben der linken (Single IMA) auch die rechte IMA (Bilateral IMA) zur operativen Revaskularsierung zu verwenden. Eine BIMA wird in Europa in < 10% der ACVB-Patienten verwendet.
In der Studie wurden Patienten, die sich einer ACVB-Operation unterzogen, randomisiert hinsichtlich der Verwendung SIMA (n=1554) oder BIMA (n=1548). Weitere Venen-Grafts wurden je nach Koronarbefund verwendet. Primärer Endpunkt ist die 10 Jahres Überlebensrate. Der aktuelle Vortrag berichtet die 1 Jahres Ergebnisse.
Der Anteil an off-pump Chirurgie war in beiden Gruppen mit ca. 40% recht hoch. In 80% der Fälle wurden zusätzlich zum IMA oder BIMA Venengrafts angelegt. Die OP-Dauer verlängerte sich in der BIMA-Gruppe um durchschnittlich 23 Minuten. Die Mortalität nach 30 Tagen (1.2% vs 1.2%) und nach einem Jahr (SIMA: 2.3% vs BIMA: 2.5%) unterschieden sich nicht signifikant. In der Gruppe BIMA waren aber signifikant mehr rekonstruktive Wund-Eingriffe im Bereich des Sternums notwendig (1.9% vs 0.6%).
Kommentar: Diese Studie ist mit die erste ihrer Art, in der zwei operative Techniken randomisiert miteinander verglichen werden. Die Technik BIMA setzt eine größere chirurgische Erfahrung voraus, die OP-Dauer ist länger, Wundkomplikationen am Sternum treten häufiger auf. Dennoch – das Langzeitüberleben mag bei BIMA günstiger sein. Die Studie wird erst im Jahr 2015 abgeschlossen sein.
Vorgetragen durch Stephan Windecker (Bern, Schweiz)
Medikamenten-beschichtete Stents (DES) sind aus der interventionellen Kardiologie nicht mehr weg zu denken. Verschiedene Stentmodelle als auch Beschichtungen sind heute kommerziell verfügbar. Es ist unklar, ob mit allen Stent-Typen vergleichbare Ergebnisse erreicht werden. Frühere Meta-Analysen lassen zum Beispiel vermuten, dass mit Paclitaxel-beschichtete Stents den mit Sirolimus-beschichteten Stents hinsichtlich Stent-Thrombose und kardiovaskulären Komplikationsraten unterlegen sind.
In der vorliegenden Studie wurden die klinischen Erfahrungen mit einem Sirolimus-beschichteten Stent (CYPHER) und Everolimus-beschichteten Stent (XIENCE) verglichen. Da die beiden Stent-Typen nicht randomisert verwendet wurden, wurde eine propensity score matching Analyse verwendet. Dabei werden hinsichtlich demografischer als auch verschiedener Risikodaten zu einander „passende“ Patienten verglichen. Analysiert wurden jeweils 1342 Patienten, bei denen entweder ein E. oder S. – DES implantiert wurde, die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 1.3 Jahre. Alle Patienten erhielten Clopidogrel für 12 Monate. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod, Myokardinfarkt, target vessel revascularization (TVR) innerhalb von 3 Jahren. Der primäre Endpunkt wurde in 14.9% der Fälle in der Everolimus-Gruppe, und in 18.0% der Sirolimus-Gruppe beobachtet (p=0.056). Die Gesamtsterblichkeit war gleich, die 3-Jahres Rate an Stentthrombosen war in der Everolimus-Gruppe niedriger (0.5% vds 1.6%).
Kommentar: Es spricht einiges für die Verwendung von „neuen“ DES mit „neuen“ Beschichtungen. Die vorliegende nicht-randomisierte Studie überzeugt jedoch nicht darin, ob die Beschichtung mit Sirolimus der mit Everolimus wirklich unterlegen ist. So wurden die mit Everolimus-beschichteten Stents zeitlich später eingesetzt, so dass viele Faktoren, u.a. auch Erfahrungen zu diesem Ergebnis beigetragen haben können. Zunächst wichtig erscheint die Verwendung eines „imus“ DES, alles andere müssen randomisierte Studien dann zeigen.
Vorgetragen durch Gilles Montalescot (Paris, France)
Die anikoagulatorische Wirksamkeit von low molecular weight heparinen (LMWH) ist konstanter im Vergleich zur Verwendung von unfraktioniertem Heparin (UFH). Dies mag im Katheterlabor bei Akut-Interventionen bei Herzinfarktpatienten vorteilhaft sein. In der vorliegenden Studie wurden unter „Real-Life“ Bedingungen randomisiert zur begleitenden Antikoagulation entweder das LMWH Enoxaparin (0.5 mg/kg i.v., gefolgt von s.c.; mit oder zusätzliche GP IIb/IIIa Hemmer Gabe; n=450) oder UFH (50-70 IU/kg bei gleichzeitiger GP IIb/IIIa Hemmer Gabe; 70-100 IU/Kg ohne GP IIb/IIIa-Hemmer; n=466) verabreicht. Patienten mit kardiogenen Schock oder nach Reanimation wurden nicht ausgeschlossen. In 73.6% der Fälle wurde zusätzlich ein Glykoprotein IIb/IIIa verwendet. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Gesamt-Tod, Myokardinfarkt, Nicht-Erreichen des PCI-Zieles und schwere Blutung nach 30 Tagen.
Der primäre Endpunkt wurde in der Enoxaparin-Gruppe in 28%, und in der UFH-Gruppe in 33.7% erreicht (p=0.07). Der wichtigste sekundäre Endpunkt (Kombination aus Tod, Re-Myokardinfarkt/ACS, oder dringliche Revaskularisierung) ereignete sich signifikant häufiger in der UHF-Gruppe (11.3%) als in der Enoxaparin-Gruppe (6.7%; p=0.01). Blutungskomplikationen (non-CABG major bleeding) ereigneten sich in 4.9% im UHF-Behandlungsarm, versus 4.5% im Enoxaparin-Arm.
Kommentar: ATOLL ist die erste Studie, die ein LMWH gegen unfraktioniertes Heparin im Rahmen einer Akut-PCI bei Patienten mit STEMI randomisiert vergleicht. In einer früheren Studie wurde Enoxaprin im Rahmen einer Elektiv-PCI mit dem Gebrauch von UHF untersucht, und war mit signifikant weniger Blutungskomplikationen assoziiert (NEJM 2006;355:1006-17). Die aktuelle Studie belegt einen Vorteil von Enoxaparin im Vergleich zum UFH jetzt auch bei der Intervention von STEMI-Patienten. Allerdings ist in ATOLL der Anteil von Patienten mit einem Zugang über die Arteria radialis für europäische Verhältnisse mit 67.7% relativ hoch, so dass auch dieser Umstand den „günstigen“ Ausgang mitgetragen haben könnte.
Vorgetragen durch Stefanie Schulz (München, Germany)
Die Frage nach der „optimalen“ Antikoagulation bei Koronarinterventionen, insbesondere unter Berücksichtigung der verschiedenen klinischen Szenarios, ist ungeklärt. Traditionell wird in den meisten Katheterlaboren zur Antikoagulation das unfraktionierte Heparin verwendet (UFH). Dosierungen und Überprüfung des Gerinnungsstatus (ACT Messung) sind von Katheterlabor zu Katheterlabor variabel.
In der vorgestellten Studie wurde im Vergleich zu historischen Kollektiven eine „reduzierte“ Dosis von UFH (100 mg/Kg Bolus i.v.) bei Patienten untersucht, bei denen eine elektive PCI durchgeführt wurde. Eingeschlossen wurden 2505 Patienten, vor geplanter PCI wurden alle Patienten mit Clopidogrel beladen (300-600 mg oral). Der primäre Endpunkt war nach 30 Tagen ein kombinierter Endpunkt aus Tod, Myokardinfarkt, dringliche target vessel revascularization (TVR) und schweren Blutungen. Er wurde in der Studiengruppe in 7.3% der Fälle erreicht; im Vergleich zu einem früheren Heparin-Kollektiv (n=2281; UFH 140 U/Kg i.v.) war der primäre Endpunkt signifikant niedriger (8.7%; p=0.007). Ebenfalls traten sekundäre Endpunkte wie schwere Blutungen (3.6 vs 4.6%) oder Tod/MI/TVR seltener auf (4.4% vs 5.0%). Des Weiteren scheint die Gabe von UFH 100 mg/kg nicht „inferior“ zu sein im Vergleich zu einem Bivalirudin-Behandlungsarm im Rahmen der ISAR REACT 3 Studie: dort wurde der primäre Endpunkt in 8.3% der Fälle beobachtet, mit 3.1% schweren Blutungskomplikationen.
Kommentar: Die Leitlinien der ESC empfehlen begleitend zu einer elektiven PCI die Bolusgabe von 70 – 100 U/kg UFH, ohne dass routinemäßig die ACT Zeit überprüft werden muss. Im Vergleich zu früheren Jahren scheint heute weniger Heparin notwendig zu sein; dies mag viele Gründe haben, u.a. die Verwendung von weniger thrombogenen Kathetermaterial und Kontrastmittel, kürzere Untersuchungszeiten, gleichzeitige effektive Plättchenhemmung. Die vorgestellte Studie untersuchte weniger eine reduzierte UFH Dosierung als vielmehr eine Maximaldosis (laut ESC Leitlinie). Das Resümee kann nur lauten, höhere Dosierungen als 100 U/Kg bringen im Rahmen von elektiven PCI keinen weiteren Vorteil.
Vorgetragen durch Shinya Goto (Isehara, Japan)
Kommentar: Vorgestellt wurden Dosisfindungs- und Sicherheitsdaten für einen neuen oral verfügbaren Hemmstoff des proteinase-activated receptor-1 (PAR-1), Atopaxar (E5555), der selektiv an den PAR-1 Thrombin Rezeptor von Blutplättchen bindet. Die Substanz verhindert damit eine Thrombin-vermittelte Aktivierung der Blutplättchen. Der Wirkstoff interferiert nicht mit der Thrombin-abhängigen Fibringenerierung. Untersucht wurden verschiedene Dosierungen (50 – 200 mg) bei 440 Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit oder akutem Koronarsyndrom. Im Vergleich zu Placebo wurden keine größeren Blutungskomplikationen beobachtet, lediglich eine höhere Inzidenz von Nasenbluten.
Unser Arsenal an antithrombozytär-wirksamen Medikamenten wächst an, jetzt kann auch die Thrombin-vermittelte Aktivierung von Plättchen gehemmt werden. Wie sich dieser neue Pathway alleine oder kombiniert mit anderen Plättchenhemmstoffen klinisch einsetzen lässt, bleibt abzuwarten.
Vorgetragen durch Jens Cosedis Nielsen (Aarhus, Denmark)
Vorausgehende Studien haben belegt, dass eine VVIR Stimulation bei Patienten mit einem Sick Sinus Syndrom (SSS) Vorhofflimmern induzieren kann, andererseits eine Ventrikelstimulation eine vorbestehende Herzinsuffizienz durch Zunahme der Dyschronisation zwischen den Ventrikeln verschlechtern kann.
In die Studie wurden 1415 Patienten mit einem Sick Sinus Syndrome (symptomatische Bradykardie mit Pausen > 2s) und ohne Hinweis für zusätzliche Überleitungsstörungen eingeschlossen und randomisiert mit einem AAIR oder DDDR Schrittmacher versorgt. Der primäre Endpunkt der Studie war Gesamt-Sterblichkeit, sekundäre Endpunkte waren u.a. Auftreten von Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, Schlaganfall und Krankenhausaufnahmen. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 5.4 Jahre, 83% der AAIR-Gruppe wurden im Verlauf auch im Vorhof stimuliert, 90% der DDDR-Gruppe wurden im Verlauf auch mit einem 2-Kammersystem stimuliert (65% Ventrikelpacing).
Hinsichtlich des primären Endpunktes wurde kein Unterschied beobachtet (p=0.53). Auch waren die Häufigkeiten für Schlaganfall, Krankenhausaufnahmen mit Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nicht unterschiedlich. Unerwartet war das Risiko für Vorhofflimmern in der AAIR-Gruppe um 24% erhöht (p=0.024), die Rate an Schrittmacher-Reoperationen war in dieser Gruppe verdoppelt (p<0.001). Die Autoren kommen zu der Schlussfolgerung, dass AAIR Systeme bei Patienten mit einem SSS nicht mehr verwendet werden sollten.
Kommentar: Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu älteren Daten (u.a. Danish Study), wo bei ähnlicher Indikation unter einer DDD-Stimulation vermehrt Vorhofflimmern beobachtet wurde als mit einer alleinigen Vorhofstimulation. Darüber hinaus ist die vorliegende Studie zu niedrig in der Fallzahl, um zuverlässig eine Aussage über Sterblichkeiten (primäres Studienziel) zu treffen. Die Schlussfolgerung der Autoren ist meines Erachtens zu drastisch und so nicht haltbar. Interessant ist jedoch, dass eine nicht unerhebliche Ventrikelstimulation in diesem Kollektiv zu keiner größeren Herzinsuffizienzproblematik führte.
Vorgetragen durch Ron J.G. Peters (Amsterdan, Netherlands)
Der Nutzen der Sekundärprävention bei KHK ist heute unumstritten, allgemein wird aber eine mangelnde Umsetzung beklagt. In der Studie wird untersucht, ob diese „Lücke“ durch ein strukturiertes Betreuungs- u. Überwachungsprogramm durch speziell ausgebildete Schwestern/Pfleger verkleinert werden kann.
In einer multizentrischen und randomisierten Studie in den Niederlanden wurden 754 Patienten (Alter 18-80 Jahre) nach einem akuten Koronarsyndrom entweder herkömmlich betreut, oder von Pflegepersonal innerhalb von 6 Monaten 4 x aufgesucht und hinsichtlich von kardiovaskulären m Risikofaktoren untersucht, informiert und beraten. Dabei wurden neben dem Erreichen von Zielwerten auch auf Lebensstil und Nahrungsgewohnheiten eingegangen. Primäres Studienziel war nach 12 Monaten anhand des aktuellen Risikoprofils die Kalkulation der 10 Jahres Sterblichkeit.
Im Vergleich zur Kontrollgruppe lag die kalkulierte 10 Jahres Sterblichkeitsrate um 17% niedriger in der betreuten Gruppe (5.4% versus 4.5%, p=0.029). Ein ähnliches Ergebnis wurde auch unter Verwendung des Framingham Risk Scores beobachtet (8.0% versus 7.05%, p=0.024). Beide Gruppen unterschieden sich in der Nahungsaufnahme (Obst, Gemüse), als auch in dem Erreichen von Zielwerten (Blutdruck, Cholesterin). Hinsichtlich des BMI oder Nikotinabusus wurde kein Unterschied erreicht. Die Autoren empfehlen ein poststationäres Betreuungsprogramm zur Optimierung der Sekundärprävention.
Kommentar: Dem kann eigentlich nur zugestimmt werden. Auch frühere Studien haben zu ähnlichen Ergebnissen geführt. Allerdings bleibt weiterhin unklar, aus welchen Komponenten sich solch ein poststationäres Betreuungsprogramm zusammen setzen muss/sollte und wie zeitlich intensiv und über welchen Zeitraum es sinnvoll ist. Spezialisierte Schwestern/Pfleger lassen sich offensichtlich hervorragend für diese Aufgabe einsetzen.
Vorgetragen durch Stuart J. Connolly (Hamilton, Canada)
Es wird zunehmend spannend in der Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern. Während in den vergangenen Jahrzehnten uns „lediglich“ Vitamin K Antagonisten zur Verfügung standen, drängen jetzt mehrere neue Substanzen auf den Markt. Den Anfang machte das Dabigatran, ein Hemmstoff des Faktors IIa (Thrombin), der in der Re-LY Studie seine Überlegenheit gegenüber Warfarin demonstrierte. Rivaroxaban und das hier vorgestellte Apixaban sind neue direkte Hemmstoffe des Faktors Xa. Der Faktor Xa aktiviert den Faktor II (Thrombin), das wiederum die Bildung von Fibrin aus Fibrinonogen fördert. Apixaban hat eine Halbwertszeit von ca. 12 Stunden und muss daher zweimal am Tag verabreicht werden, etwa 25% der Substanz werden renal eliminiert. Die Sicherheit von Apixaban wurde in früheren Studien belegt (ADVANCE). Mit allen diesen neuen Hemmstoffen geht die Hoffnung einher, dass sie stabiler steuerbar und damit zuverlässiger eine orale Antikoagulation erlauben.
In der vorliegenden Studie wurden Patienten mit nachgewiesenem Vorhofflimmern und mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor eingeschlossen, bei denen grundsätzlich eine Indikation zur Antikoagulation bestand, aber aus unterschiedlichen Gründen eine Antikoagulation nicht durchgeführt wurde (u.a. schlechte Einstellbarkeit). Die Patienten wurden randomisiert in einen Aspirin Behandlungsarm (n=2791; ASS 81 – 324 mg/Tag) oder mit Apixaban behandelt (n=2809; 5 mg zweimal am Tag). Die Nachbeobachtungszeit betrug 1 Jahr im Median. Das durchschnittliche Alter lag bei 70 Jahren, der durchschnittliche CHADS2-Score betrug 2.1. Der primäre Endpunkt bestand aus Schlaganfall und systemische Embolie.
Im Vergleich zu ASS senkte Apixaban den primären Endpunkt um 54% (jährliche Ereignisrate 3.3% versus 1.5%; RR 0.46; p<.001). Ein sekundärer Endpunkt (Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod, Embolie, vaskuläre Komplikationen) lag im Apixaban-Arm um 34% niedriger (jährliche Ereignisrate 6.2% versus 4.1%; RR 0.66; p<0.001). Diese Vorteile von Apixaban gingen nicht mit einer erhöhten Blutungsrate (major bleeding) einher (jährliche Ereignisrate für ASS 1.2% versus für Apixaban 1.4%; RR 1.14; p=0.56). Auch wurden unter Apixaban keine Hinweise für eine Lebertoxität beobachtet.
Kommentar: Es wird geschätzt, dass etwa die Hälfte der Patienten mit Vorhofflimmern, die von einer oralen Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe profitieren würden, tatsächlich auch antikoaguliert werden. Die Gründe Warfarin/Coumadine nicht zu verordnen bzw. einzunehmen sind dabei vielfältig. Diese Patientengruppe - Indikation zur Antikoagulation, aber dennoch keine Einnahme - wird speziell durch die vorliegende Studie adressiert. Für diese Patienten ist es ohne Zweifel besser, nicht auf das Aspirin auszuweichen, sondern eine neue Alternative zur Antikoagulation verordnet zu bekommen, und das ohne erkennbares zusätzliches Blutungsrisiko. Ob die Substanz Apixaban das „Wunsch-Medikament“ wird, bleibt offen, die tägliche Zweimal-Einnahme mag die Compliance senken.
Vorgetragen durch Harry Buller (Amsterdam, Netherlands)
In dieser randomisierten, open-labeled Studie wurden 3449 Patienten mit einer symptomatischen tiefen Beinvenenthrombose (TVT) (ohne klinischen Hinweis für eine begleitende Lungenembolie) eingeschlossen. Der eine Behandlungsarm bestand in einer initialen Therapie mit Enoxaparin (1.0 mg/kg s.c.) gefolgt von einer oralen Antikoagulation (58% der INR Messungen lagen im Bereich 2-3). Der zweite Arm bestand in der Einnahme von dem direkten Faktor Xa Hemmstoff Rivaroxaban (15 mg zweimal am Tag für 3 Wochen, anschließend 20 mg einmal am Tag für 3 bis 12 Monate). Das durchschnittliche Alter der Patienten lag bei 57 Jahren, die Ursache der TVT war in 39% der Fälle sekundär (z.B. nach OPs). Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus erneuter TVT oder fataler/nicht-fataler Lungenembolie.
Der primäre Endpunkt wurde in 3.0% der Enoxaparin/Vitamin K Antagonisten-Gruppe, und in 2.1% der Rivaroxaban-Gruppe beobachtet. Damit war die Therapie mit Rivaroxaban nicht unterlegen (p<0.001). Statistisch nicht unterschiedlich waren ebenfalls die Gesamtsterblichkeit (R-Gruppe 2.2% versus E/Vit.K.-A-Gruppe 2.9%; p=n.s.) und Blutungskomplikationen (major or clinical relevant) (in beiden Gruppen 8.1%). Unter Rivaroxaban wurde keine Lebertoxität beobachtet.
Kommentar: Im Detail sind noch Fragen offen, u.a. ist zur Behandlung einer TVT überlappend eine initiale Heparinisierung noch sinnvoll, wie ist das Sicherheitsprofil von Rivaroxaban bei älteren Patienten (das aktuelle Kollektiv ist relativ jung), oder solchen mit Niereninsuffizienz (im vorliegenden Kollektiv hatten 7% der Patienten eine Kreatinin Clearance unter 50 ml/min). Darüber hinaus sind grundsätzliche Fragen noch nicht geklärt, u.a. wie lange ist eine Antikoagulation indiziert (insbesondere vor dem Hintergrund neuer und möglicherweise auch sicherer Medikamente)? Alternativen zur herkömmlichen Antikoagulation mit Vitamin K Antagonisten sind jedoch mit Rivaroxaban zum Greifen nahe.
Vorgetragen durch Andreas Goette (Paderborn, Germany)
Vorhofflimmern (VHF) führt zu einer Reihe von Veränderungen im Vorhof, u.a. wird im Verlauf eine vermehrte Fibrosierung beobachtet. Es wird angenommen, dass diese Veränderungen das Auftreten von Vorhofflimmern wiederum begünstigen.
In der vorliegenden multizentrischen Studie wurde untersucht, ob die Einnahme des Angiotensin II Rezeptorblockers Olmesartan die Rate an Vorhofflimmer-Rezidiven senken kann. Eingeschlossen wurden 430 Patienten mit paroxysmalen Vorhofflimmern. Sie erhielten alle als Basistherapie einen Beta-Blocker. Olmesartan wurde in einer Dosis von 40 mg/Tag (n=214) verordnet, der zweite Behandlungsarm erhielt Placebo (n=211). Die Behandlungsdauer betrug 12 Monate. Studienziel war die „Vorhofflimmer-Last“, d.h. Anzahl der Tage mit Vorhofflimmern (dokumentiert in täglichen Tele-EKGs). Im Fall von tachykardem Vorhofflimmern wurde eine “rescue” Medikation mit Amiodaron erlaubt.
Vorhofflimmer-Rezidive traten sehr variabel auf. Das primäre Studienziel war nahezu identisch in beiden Gruppen (p=0.77), ebenfalls wurden keine Unterschiede beobachtet in der Zeit bis zum ersten VHF-Rezidiv oder bis zur ersten Episode mit persistierendem VHF. Die Rate an unerwünschten Ereignissen war ähnlich (5.2% versus 4.67%; p=n.s.).
Kommentar: In der Literatur sind mehrere Studien publiziert, die nahelegen, dass eine Hemmung des RAAS Systems mit ACE-Hemmern oder Angiotensin II Rezeptorblockern das erstmalige Entstehen von VHF reduzieren kann. Ist einmal VHF entstanden, scheint es schwieriger zu sein, Rezidive zu verhindern. Die vorliegende Studie reiht sich ein in Beobachtungen, dass unter diesen Bedingungen einer Sekundärprävention Hemmstoffe des RAAS Systems nur unbefriedigend Einfluss auf Rezidivraten oder VHF-Dauer nehmen. Es muss also weiter geforscht werden.
